非综合征型耳聋(non-syndrome deafness)

非综合征型耳聋属于遗传性耳聋的常见类型。是由于基因组一种或多种异常导致听觉通路（尤其内耳）发生病变从而引起听功能障碍，同时不伴有其他系统异常的耳聋。

主要表现为听力损失。常见的类型如下：

1.GJB2相关性耳聋 以往学者多认为GJB2所致耳聋为听力筛查即可明确的先天性，初生即外显，多累及双侧，对称的重度语前聋。近年来逐渐发现个别病例可表现为不对称或单侧听力受损，听力损失程度变异较大，不同病人的表现可从轻度至极重度不等；GJB2导致渐进性、出生后才发生的耳聋也并不少见。但目前共识为基因突变类型与临床表现相关，纯合的截断突变比一种截断突变合并一种非截断突变的复合杂合子症状更为严重。

2.SLC26A4（PDS基因）相关性耳聋 与内耳结构前庭水管扩大密切相关。在不同种族突变热点不同；在我国最为常见的2个热点突变为SLC26A4 IVS 7-2A＞G突变和SLC26A4 c.2168 A＞G突变。前庭水管扩大的患儿临床表型往往为迟发型波动性、渐进性听力损失，初生时听力可为正常或减退，在内耳压力改变的情况下，如坠床、头部磕碰、撞击类运动、反复感冒高热等出现明显听力下降，多影响言语发育。

3.GJB3相关性耳聋 1998年，我国夏家辉教授最早报道了两个引起显性遗传高频听力下降的突变，可累及中年后，也可能是个别频率的听力，极少影响婴幼儿听觉和言语发育。

4.线粒体相关性耳聋 最为常见的是MTRNR1 1555 A＞G突变和1494 C＞T突变，携带此突变的病例的母系家族成员同样是药物性耳聋敏感个体，接触极小或治疗剂量的氨基糖甙类药物即可诱发严重听力损失。临床观察到不同个体在接触庆大霉素等药物后听力表型差异很大，考虑取决于突变异质率以及核基因的修饰作用。此外，线粒体基因相关的耳聋除药物致聋表型外，也可在无药物接触史的情况下出现成年后听力损失，作为一个单独的非综合征性耳聋类型对待。

目前，国外主要有三家上市的耳聋基因治疗公司，分别是Frequency Therapeutics （2019年上市） 和Akouos （2020年上市） Decibel Therapeutics（2021年上市）。

其中，Akouos公司拥有哈佛医学院眼科教授Luk Vandenberghe博士开发的Ancestral AAV（AAVAnc）技术平台。其首个基因产品AK-OTOF目前已进入临床开发阶段，治疗因耳铁蛋白otoferlin （OTOF）基因突变而导致的感觉神经性听力损失。耳聋治疗大多为使用助听器及人工耳蜗等物理方法，至今还没有FDA批准的药物。AK-OTOF使用AAV载体将OTOF基因传递至耳蜗受损细胞，表达正常功能的OTOF蛋白，治疗因OTOF基因突变而导致的感觉神经性耳聋患者，这些患者通常从出生起就患有严重的双侧耳聋。全世界约有20万人因为OTOF基因突变导致遗传性听力丧失。

Decibel Therapeutics公司的研发管线主要集中在三个方向：

1）先天性、单基因性听力损失的基因疗法 ：通过腺相关病毒 （AAV） 载体基因治疗，恢复耳蜗内的功能性细胞，解决由单基因突变引起的听力障碍。Decibel Therapeutics 在该方向有三个在研项目，分别是： DB-OTO （通过双AAV载体，修复otoferlin基因缺陷导致的儿童先天性耳聋） 、 AAV.103 （通过AAV载体，恢复GJB2蛋白表达，治疗先天性听力损失） 、 AAV.104 （靶点未公开，常染色体隐性遗传听力障碍） 。

2）毛细胞再生基因疗法 ：通过恢复内耳中丢失的毛细胞，解决药物或年龄等因素等原因导致的获得性听力损失和平衡障碍。Decibel Therapeutics 在该方向有三个在研项目，分别是： DB-ATO （治疗双侧前庭病，通过AAV载体，利用前庭支持细胞选择性启动子在前庭支持细胞中表达毛细胞分化所需的转录因子ATOH1，以促进前庭毛细胞再生） 、 AAV.201 （治疗双侧前庭病，具体信息未公开） 、 未定名项目 （通过耳蜗毛细胞再生，治疗感音神经性听力损失） 。

3）护耳疗法 ：防止癌症患者接受顺铂化疗后导致的听力下降。Decibel Therapeutics 在该方向有一个在研项目： DB-020 （顺铂是最常用的化疗药物之一，但是具有耳毒性，导致许多患者永久性听力丧失，该疗法通过向耳鼓注射硫代硫酸钠，共价结合顺铂，使得顺铂在耳内失活，保护听力，而不影响顺铂的癌症疗效） ，DB-020是该公司进展最快的项目，目前处于多中心临床1b期。