新生血管性眼病(ocular neovascular disease, OND)：AAV8-anti-VEGF

新生血管性眼病(ocular neovascular disease, OND)是指由于新生血管生长伴随出血、渗出、增生等病理性改变造成的影响视力的眼部疾病，是世界范围最严重致盲性眼病之一，包括糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)、新生血管性年龄相关性黄斑变性(neovascular age-related macular degeneration, nAMD)、视网膜静脉阻塞 (retinal vein occlusion，RVO)、早产儿视网膜病变(rerinopathy of prematurity, ROP)、脉络膜血管新生(choroidal neovascularization, CNV)。

关于视网膜新生血管发生的机制一直以来众说不一,近年来生长因子在新生血管性眼病中的作用已形成共识。与ODV相关的血管活性因子有生长促进因子及内源性血管生成抑制剂,它们在眼内不是单一、独立地起作用,而是多种因子(VEGF、VEGFR、PIGF、PDGFA/B、PDGFR、TIE2、VE-PTP、SDF-1、HIF-1、Ang1/2等)相互协调,共同调控血管生成。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)VEGF是一种具有自分泌和旁分泌机制的生长因子,因其具有促血管内皮细胞有丝分裂活性,命名为VEGF。VEGF基因家族有5个成员,包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子(PIGF),其中VEGF-A与血管生成密切相关。目前研究认为,VEGF能刺激视网膜内皮细胞增殖,诱导视网膜新生血管形成,被公认为血管生成过程中的中心调节者,其它血管生成因子全部或部分通过增强VEGF的表达及生成而调节新生血管形成。由于VEGF在眼部新生血管形成中的关键作用,已被作为治疗此类疾病的分子靶子。

目前研究显示,VEGF抑制剂贝伐珠单抗(Be-vacizumab,商品名Avastin)对老年性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变(DR)等所致的眼内新生血管形成均有较好的抑制作用。

先天性黑朦(LCA)：AAV-RPE65

Leber先天性黑朦 (Leber congenital am aurosis，LCA)是发病最早、最严重的遗传性视网膜病变，出生时或出生后一年内双眼锥杆细胞功能完全丧失，导致婴幼儿先天性盲。全世界患病率约1/31000～1/81000，在遗传性视网膜变性疾病中约占5％，是导致儿童先天性双眼盲的主要遗传性眼病 (占10％～20％)，多呈常染色体隐性遗传。

自1869年Leber第一次报道该病至今，虽然人们认识LCA已有100多年的历史，但该病目前尚无有效治疗。在引起先天性黑蒙症的基因中，发生突变最多的是CEP290、GUCY2D、CRB1、RPE65等基因。RPE65、LRAT基因特异地表达在视网膜色素上皮 (retinal pigm ent epithelium，RPE )层，其余的基因均在感光细胞内表达。

先天性黑蒙症中，约6%的病例是由RPE65基因突变引起的。该基因的产物RPE65（视网膜色素上皮特异性蛋白65kDa）是一种类维生素A异构酶，其功能是将全反式视黄酯转换为11-顺式视黄醛，从而完成视色素的循环再生。缺乏RPE65将导致视黄酯的局部堆积，从而引起光感受器细胞的进行性萎缩，患儿出生后即开始出现视力的逐步受损。使用基因治疗以补充缺乏的基因产物是目前治疗该类疾病的最新策略。

无脉络膜症(choroideraemia，CHM)：AAV-REP1

无脉络膜症(choroideraemia，CHM)，又称全脉络膜血管萎缩、进行性脉络膜萎缩、进行性毯层脉络膜萎缩。由Mauthner于1872年首次报道，最初从眼底的表现观察到与原发性视网膜变性有所不同，认为是脉络膜的缺失。经过长期观察发现，脉络膜与色素上皮并不是先天性发育不良而是后天进行性消失，故又称为进行性视网膜上皮色素细胞(retinal pigment epithelium，RPE)营养不良性变性或进行性RPE脉络膜变性。

CHM是一种罕见的X染色体连锁隐性遗传性眼病，以进行性光感受器、RPE、脉络膜萎缩为特点，发病率约为1:50000。罹患该疾病的患者在儿童期会出现夜盲症状，然后病情不断进展，视野缩窄，后期疾病累及黄斑区，导致在成人期出现视觉丧失，完全眼盲。这一疾病的根源在于CHM基因的突变，这个基因编码了在视网膜细胞中清除废物的REP1蛋白。一旦REP1蛋白的功能失调，影响细胞囊泡转运功能，带有光感受体的细胞就会死亡，逐渐导致视觉丧失，目前对于无脉络膜症尚无有效治疗方法。

现有的临床试验结果表明，基因治疗在部分视功能较差的无脉络膜患者中有一定疗效，对CHM病人的视功能有改善及维持作用，尤其对于基线视力差的晚期病人改善尤为显著，而且可以在较长时间内维持疗效。

X连锁视网膜劈裂症(x-linked retinoschisis, XLRS)：AAV-RS1

X连锁视网膜劈裂症(x-linked retinoschisis, XLRS)是一种X连锁隐性遗传疾病，致病基因为retinoschisis 1 (RS1)基因，是引起男性青少年黄斑变性的主要原因。临床上主要以内层视网膜裂开而致黄斑区微囊样车轮状改变为特征。大多数患者在学龄期出现进行性视力损害，至疾病后期可因并发玻璃体出血、脉络膜硬化、视网膜脱离、以及视肉膜萎缩等而使视力明显下降甚至致盲。本病全世界均有发病，患病率为1/5000-1/25000，XLRS目前没有有效的治疗方法。

正常情况下，视网膜中RS1蛋白由光感受器细胞与双极细胞合成后分泌，后被Müller细胞摄取并将其传递至内层视网膜发挥作用。由于RS1蛋白包含与细胞粘附及细胞间相互作用有关的高度保守环形区域，因此RS1基因的突变导致细胞分泌障碍和黏附功能的丧失，使细胞与细胞间通信受损和视网膜层间黏附作用减弱而在内层视网膜形成劈裂腔，导致XLRS形成。

Leber遗传性视神经病变(LHON):AAV-ND4

Leber遗传性视神经病变（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）是一种由线粒体DNA突变所引起的母系遗传性视神经萎缩。好发于青年男性。主要临床表现为双眼先后发生的无痛性视力突然急剧下降，疾病早期视盘充血、毛细血管扩张，进展至后期视神经萎缩。LHON患者最终往往发展为永久性的中心视力丧失。

LHON是线粒体DNA突变所导致的疾病，位于线粒体基因组上的第11778、第14484和第3460位点为该病的3个原发位点，90％以上的LHON病人中能够发现G11778A(ND4基因)、G3460A(ND1基因)、T14484C(ND6基因)三个突变中的一个，尤以G11778A最多，约占69％，T14484C占14%，G3460A占13％。上述突变可影响神经节细胞(RGCs)线粒体呼吸链复合体Ⅰ的正常功能，导致RGCs线粒体ATP合成减少及活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生增多，引起RGCs凋亡通路激活，轴突破坏，最终RGCs选择性丢失。除上述原发位点，至今已发现50多个线粒体DNA上的继发突变位点，与疾病的外显率、病情严重 程度等相关。除线粒体DNA突变外，核基因突变、环境因素和线粒体单倍型均可能参与疾病的发生发展。尽管线粒体在人体当中广泛存在，但绝大多数LHON 病人仅以眼部症状为唯一表现。目前全球患者约60万人，其中中国10万人。目前临床上尚无针对Leber遗传性视神经病变的有效疗法或治愈手段。 

根据突变位点的不同，LHON的临床表现也有所差异，其中预后最好的是T11484C突变型，一半患者能够自发缓解，而G11778A携带者则仅有22％的自发缓解率。由于G11778A最为常见，且较低的自发缓解率，所以几乎所有的LHON基因治疗临床研究都是针对这一突变位点进行的。

X连锁视网膜色素变性(X-linked recessive retinitis pigmentosa，XLRP): AAV-RPGR

X连锁视网膜劈裂症(x-linked retinoschisis, XLRS)是一种X连锁隐性遗传疾病，致病基因为retinoschisis 1 (RS1)基因，是引起男性青少年黄斑变性的主要原因。临床上主要以内层视网膜裂开而致黄斑区微囊样车轮状改变为特征。大多数患者在学龄期出现进行性视力损害，至疾病后期可因并发玻璃体出血、脉络膜硬化、视网膜脱离、以及视肉膜萎缩等而使视力明显下降甚至致盲。本病全世界均有发病，患病率为1/5000-1/25000，XLRS目前没有有效的治疗方法。

正常情况下，视网膜中RS1蛋白由光感受器细胞与双极细胞合成后分泌，后被Müller细胞摄取并将其传递至内层视网膜发挥作用。由于RS1蛋白包含与细胞粘附及细胞间相互作用有关的高度保守环形区域，因此RS1基因的突变导致细胞分泌障碍和黏附功能的丧失，使细胞与细胞间通信受损和视网膜层间黏附作用减弱而在内层视网膜形成劈裂腔，导致XLRS形成。

干性老年黄斑变性

年龄相关性黄斑变性(age-relatedmacular degeneration，AMD)又称老年黄斑变性，它是一种出现于黄斑的退行性疾病，导致患者中心视力丧失，影响患者的阅读、驾驶、面部和颜色识别等视觉功能。

AMD在临床上主要分为两大类-----干性(萎缩性)dAMD和湿性(新生血管型或渗出性)nAMD，其中dAMD以脉络膜下玻璃膜疣沉积和地图状萎缩形成为主要特点，占AMD的90%，而nAMD则以脉络膜新生血管为突出特征。nAMD相较dAMD对视力有更严重的损害，dAMD可能转化为nAMD。

在dAMD中，胆固醇、脂质、蛋白质和矿物质积聚在眼后段。其中的一部分被称为软性玻璃膜疣，这与nAMD中发现的沉积物不同。玻璃膜疣在视网膜色素上皮（RPE）下形成，这是一层从下方的血管中运送营养物质以支撑其上视网膜感光细胞的细胞。随着玻璃膜疣的进展，RPE和感光细胞最终死亡，从而导致失明。感光细胞不能再生，因此失明也不可逆。dAMD是发达社会中最大的致盲眼病之一，截至目前，该病依旧是全世界无药可治的眼科顽疾。

根据数据显示，2018年我国60岁以上的人口数2.49亿，按AMD患病率13.36%计算，AMD病例数可达3327万。全球范围内AMD的病例数预测2040年将增加到2.88亿。