针对AAV基因治疗的痛点,AAV衣壳的改造是解决目前基因治疗行业发展瓶颈的有效途径之一。技术上减少基因药物不良反应的方法主要有:增加AAV病毒对靶细胞的特异感染能力、降低AAV的免疫应答、增强AAV的表达能力以减少药物用量等。主要方法有:
1)通过多肽插入、衣壳重组和易错PCR等方法进行定向进化可以创建许多独特的衣壳组合,产生独特和有利的衣壳载体特性。
2)开发非人类来源的衣壳序列,或可避免人类体内现存的多种血清型抗体的免疫应答。
3)利用现有的衣壳生物学知识和宿主细胞靶点来合理设计衣壳,特异识别组织特异性或细胞特异性的靶器官。
4)利用计算机算法,在不完全熟知AAV衣壳的生物学原理的前提下设计天然情况下不存在的衣壳结构。
5)利用人工智能及学习模型,对现有大数据进行深度学习,进而提供更优的预测序列。