血友病(hemophilia)

血友病是一种 X 染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病。可分为血友病 A（hemophilia A，HA）和血友病 B（hemophilia B，HB）两种。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。

编码 FⅧ和 FⅨ的基因均位于 X 染色体，女性常是携带者（46；XX），而男性是患者（46；XY），女性患者极为罕见（通常是由 2个FⅧ或者FⅨ基因同时发生缺陷，或者是X染色体非随机失活所致）。在 FⅧ和 FⅨ基因中点突变、缺失、插入和重排/倒位均可见，点突变是最常见的基因缺陷，约在 90％的患者中存在。HA中45％的重型患者为重现性的基因倒位突变；而HB患者中无重现性突变。

血友病的发病率没有种族或地区差异。在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25000。所有血友病患者中，血友病A占80％～85％，血友病B占 15％～20％。女性血友病患者极其罕见。由于经济等各方面的原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。我国1986—1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为 2.73/100000人口。

2022年8月24日，BioMarin Pharmaceutical宣布，欧盟已授予其AAV基因疗法 Roctavian™（Valoctocogene Roxaparvovec）有条件上市许可（CMA），用于治疗那些没有凝血因子Ⅷ抑制剂史且没有可检测到的AAV5型抗体的严重血友病A型患者。而在2021年5月17日，国家药监局正式受理信念医药子公司信致医药科技申报的AAV基因治疗BBM-H901的临床试验申请，用于治疗B型血友病。此外，北京五加和的AAV2-hFIX；深圳市免疫基因治疗研究院的YUVA-GT-F90以及ASC Therapeutics的ASC-519也处于临床早期阶段。期待更多疗法获批，为B型血友病患者带来新选择。

镰刀型细胞贫血病(sickle cell disease，SCD)

镰刀型细胞贫血病是一种常染色体显性遗传血红蛋白（Hb）病。由于 β-肽链第 6 位的谷氨酸被缬氨酸替代，使血红蛋白 S（hemoglobin S，HbS）异常，以致红细胞呈镰刀状得名。临床表现为慢性溶血性贫血、慢性局部缺血导致器官组织损害、易感染和再发性疼痛危象（以前也称为镰状细胞危象）。镰状细胞综合征通常用于描述与链状细胞改变现象有关的所有疾病，包括纯合子状态、杂合子状态、HbS 与其他异常血红蛋白的双杂合子状态3 种主要表现形式，而镰状细胞贫血病这一术语则通常用于描述 HbS 的纯合状态。

镰状细胞贫血病是 1949 年世界上发现的第一个分子病，由此开创了疾病分子生物学。正常成人血红蛋白是由两条α 链和两条 β链相互结合成的四聚体，α链和β链分别由 141 和 146 个氨基酸顺序连接构成。镰状细胞贫血患者因 β链第6位氨基酸谷氨酸被缬氨酸所代替，形成了异常 HbS，取代了正常血红蛋白（HbA），在脱氧状态时 HbS 分子间相互作用，聚集成为溶解度很低的螺旋形多聚体，使红细胞扭曲成镰状细胞（镰变）。这种多聚体形似长绳状，由于其HbS的β链与邻近的β链通过疏水链连接，结构非常稳定，水溶性较氧合 HbS降低5倍以上。纤维状多聚体与细胞膜平行紧密接触，也常与其他纤维连成线，所以当有足够多的多聚体形成时，红细胞即由正常的双凹圆盘状扭曲变为典型的新月形或镰刀形，并导致红细胞变形性显著下降。脱氧 HbS 的聚合是慢性缺血、血管阻塞现象的必要条件。红细胞内HbS浓度、脱氧程度、酸中毒、红细胞脱水程度等许多因素与红细胞镰变有关。红细胞镰变的初期是可逆的，给予氧即可逆转镰变过程。但当镰变已严重损害红细胞膜后，镰变就变为不可逆，即使将这种细胞置于有氧条件下，红细胞仍保持镰状。镰变的红细胞僵硬，变形性差，可受血管的机制破坏和单核巨噬系统吞噬而发生溶血。镰变的红细胞还可使血液黏滞性增加，血流缓慢，加之变形性差，易堵塞毛细血管引起局部缺氧和炎症反应导致相应部位产生疼痛危象，多发生于肌肉、骨骼、四肢关节、胸腹部，尤以关节和胸腹部为常见。以下几个因素也能改变这一聚合过程。胎儿血红蛋白（fetal hemoglobin，HbF）是这种聚合效应的一个主要调节因子，HbF水平越高，则镰状细胞贫血的临床和血液学特征就越趋于良性。然而，单独的聚合现象并不能解释SCD的病理生理过程。随后的红细胞膜结构和功能改变、细胞体积控制失调及对血管内皮的黏附增强也发挥了重要作用。

如父母双方均有异常基因，则患者为纯合子状态，临床症状显著、发病年龄小、预后差；而杂合子状态，即正常 HbA 与异常 HbS 相混，临床症状异质性强，轻症者可活至成年，重症者可反复出现危象发作。

镰状细胞贫血病的发生率为 8/100000，但是在某些人种中却有较高的发生率，例如非洲裔的美国人发生率为 1/600 以及西班牙裔的美国人为 1/1400～1/1000。

这种病常见于非洲和美洲黑种人。人们在非洲疟疾流行的地区发现镰刀型细胞杂合基因型个体对疟疾的感染率比正常人低得多。这是因为镰刀型细胞杂合基因型在人体本身并不表现明显的临床贫血症状，而对寄生在红细胞的疟原虫却是致死的。在疟疾流行的地区，不利的镰刀型细胞基因突变可转变为有利于防止疟疾的流行。

CRISPR Therapeutics与Vertex合作开发的基因编辑疗法CTX001是一款在研的自体CRISPR/Cas9基因编辑疗法。通过在体外对患者的造血干细胞进行改造，使红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白。今年6月，两家公司公布了CTX001的，从总计75名患者中获得的结果显示，CTX001具有一次治疗，提供功能性治愈的潜力。两家公司同时表示，临床试验已经完成所有患者注册，试验进度支持年底前递交监管申请。